動脈硬化とは〈血管壁の構造，分類，形成メカニズム，プラーク〉

動脈硬化がどのように形成されるか知ってる？

そうだね．詳しい動脈硬化の形成メカニズムまで記憶しておく必要はないけれど，一度しっかり確認しておこう．

お急ぎの方は，最後のまとめをチェックしてね！

まずは動脈の血管壁の構造について見よう．動脈の血管は内膜，中膜，外膜の3層構造になっているよ．平滑筋細胞をはさみこむように，内側に内弾性板，外側に外弾性板という弾性線維層が覆っている．

そうだね，血管内皮細胞は1層しかないのに動脈にとっては大切な役割を果たしているよ．

血管内皮細胞は，血管収縮因子や血管拡張因子，凝固阻止因子，線溶系因子を産生することで，血管の緊張性を調節し，血栓形成を抑制して，血管の恒常性（ホメオスタシス）を維持している．

動脈硬化にも色々あるよ．例えば，非アテローム性に分類されるMönckeberg（メンケベルク）型は基本的には加齢（50歳以上）によって生じる．中膜平滑筋細胞の巣状石灰化・中膜の萎縮により，血管内腔の“拡張”を生じることで，動脈瘤形成や解離の素因となる．

一方で，メンケベルク型と違って細動脈硬化は，進行すれば血管内腔の狭窄を伴うよ．

細動脈硬化は糖尿病や高血圧に伴う遠位動脈の硬化だね．糖尿病では，硝子様動脈硬化（硝子様肥厚と細動脈壁の変性，内腔が狭窄することによるびまん性虚血），高血圧では，増殖性細動脈硬化；Hyperplastic arteriolosclerosis（中心性肥厚，ときにフィブリノイド沈着と血管壁の壊死；壊死性細動脈炎）が生じるよ．

さて，本題にもどろう．今回はアテローム性動脈硬化の発症メカニズムを中心に話すよ．

アテローム性動脈硬化の主戦場は内膜だよ．高血圧や糖尿病，脂質異常，喫煙などを背景に，炎症性サイトカイン血症，インスリン抵抗性増大，レニン−アンジオテンシン系（RAA系）の活性化により血管内皮細胞が障害を受けるところからアテローム性動脈硬化は始まる．

ROS（活性酸素種）は，酸素が変化した化合物の総称だよ．様々な細胞に対して高い生理活性をもつことから細胞に損傷を与えうる存在だね．動脈内の酸素がROSに変化し，血管内皮細胞の隙間を通って，中膜平滑筋細胞にも障害が及ぶよ．

そのとおりだね．動脈は血中酸素濃度の高さゆえ，ROS産生量が多く，血管内皮細胞の障害も起きやすい．

次に，障害された血管内皮細胞に単球が侵入してくるよ．

血管内皮細胞に出現したVCAM-1（接着分子）と単球のもつVLA-4（白血球やリンパ球に発現するインテグリンファミリー分子 ）が結合して，ローリングし，透過性の亢進した血管内皮細胞の隙間から単球が内膜に侵入するよ．ちなみに，単球が壁内に侵入するのを，血管内皮細胞や平滑筋細胞，マクロファージ（Mφ）から産生されるMCP-1（Monocyte chemoattractant protein-1），IL-8，M-CSF（Macrophage colony stimulating factor）が手助けしている．

単球は血中では単球のまま存在し，組織中ではマクロファージや樹状細胞へ分化する性質をもつんだった．今回，単球はマクロファージに分化しているね．当然，樹状細胞に分化する単球も存在して，強い抗原提示能力を発揮するよ．

マクロファージには炎症作用のあるM1型と抗炎症作用をもつM2型があるよ．ここでは慢性炎症に関わるからM1型だね．

マクロファージが貪食するものとして，酸化LDLがある．LDLのような小分子も血管内皮細胞の隙間から侵入し，血管内皮細胞や平滑筋細胞が産生したプロテオグリカンなどに結合し，内弾性板にとどまる．内膜にとどまることでROSによる酸化ストレスを受け，酸化LDLに変化するよ．

コレステロールや中性脂肪を多く含有して，見た目がアワアワになるから泡沫細胞と呼ばれているよ．酸化LDLを取り込む受容体はスカベンジャー受容体というから覚えておこう．泡沫細胞は自身でもアポトーシス，壊死性コアへ向かうし，抗原提示によって他の免疫細胞を活性化させる役割をもつ．

泡沫細胞はもともとマクロファージだから抗原提示細胞（Antigen presenting cell ; APC）だね．MHC(HLA) class Ⅱによってnaive T細胞（一度も抗原と出会ったことのないT細胞）に抗原提示するよ．すると，naive T細胞はTh1細胞に分化し，細胞傷害性T細胞（キラーT細胞，CTL）を活性化させ，泡沫細胞をアポトーシスさせ，壊死性コアを形成する．

良い質問だね．実は濾胞性ヘルパーT細胞はヒトの動脈硬化病変ではあまり認められないんだ．それどころか，濾胞性ヘルパーT細胞サイトカインであるIL-4は動脈硬化病変形成を抑制する可能性があるとさえ言われているよ．一方で，動脈硬化病変の進展に影響しないとの報告もあり，いまだに議論の余地があるところだね．

今度は，中膜に存在する平滑筋細胞も内膜に増殖・遊走して，スカベンジャー受容体から酸化LDLを取り込む．もともと中膜に存在する平滑筋細胞は，分化型もしくは収縮型とよばれ，平滑筋型ミオシン重鎖などの収縮蛋白の発現量が多く，増殖能や遊走能は低いとされている．一方，内膜に遊走した平滑筋細胞は収縮蛋白の減少を認め，プロテオグリカンやグリコサミノグリカンに富む細胞外マトリックス（Extracellular matrix ; ECM）を産生している．

酸化LDLを取り込んだ平滑筋細胞は，抗原提示細胞ではないが，非自己であるため，マクロファージの食作用を受けるよ．マクロファージは抗原提示する能力があるから，再び細胞性免疫を活性化させるね．

壊死性コアとならなかった平滑筋細胞はコラーゲンⅠ，Ⅲを主成分とする線維性被膜を生成し，プラークを安定化させる．

大丈夫ではないね笑

平滑筋細胞の減少による線維性被膜の菲薄化やM1型マクロファージが産生するタンパク分解酵素（Matric metalloproteinase ; MMP-2, 9）によるコラーゲンや細胞外マトリックスの分解により，どんどん内膜が菲薄化していくことになる．これが不安定プラークと呼ばれる状態だね．

また，泡沫化した平滑筋細胞を貪食したM1型マクロファージからは，TNF-α，IL-1β，BMP-2；Bone morphogenetic protein-2が分泌され，平滑筋細胞に作用し，ALPの発現や骨芽細胞の分化に関連する転写因子であるRunx2；Runt-related transcription factor 2を活性化させ，骨芽細胞様に分化することで，微小石灰化が生じる．

そもそも，機序が違うんだね．でも，確かに内膜に生じる石灰化はM1型マクロファージが活性化している証明だけど，良い変化としても石灰化が生じる場合があるんだ．

例えばスタチン（脂質改善薬 HMG-CoA還元酵素阻害薬）の投与がプラークの安定化に関わると言われているのは，炎症が落ち着いた内膜において，M1型→M2型マクロファージに切り替わり，壊死性コアを貪食したり，抗炎症サイトカインであるIL-10により石灰化を調節し安定化させたりする（安定化プラーク）ことができるからだ．

そうだね，以上，アテローム性動脈硬化の発症メカニズムを解説したよ．すべて覚える必要は全く無いけれど，メカニズムを知っておくと応用がきくよ．